Come i recettori mGlu2 influenzano cognizione e patologia dello striato
LUDOVICA L. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 11 febbraio 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sintesi concettuale dei risultati di studi di neurofarmacologia, neurobiologia molecolare e neurofisiologia ci consente oggi di tracciare un profilo abbastanza definito, anche se incompleto, dei ruoli svolti dalle formazioni grigie della base encefalica che vanno convenzionalmente sotto il nome di striato. All’interno di tale quadro si profila per la ricerca la grande sfida di scoprire tutti i rapporti esistenti fra il livello molecolare, che media le segnalazioni, ed il livello di sistemi e circuiti neuronici definiti dalle aree di provenienza e di arrivo degli assoni.
Lo striato prende parte ad uno spettro straordinario di attività cerebrali che, fin dagli studi di oltre mezzo secolo fa, si è rivelato esteso dal controllo del movimento a schemi di organizzazione temporale di processi mentali. Tutta la ricerca recente conferma che lo striato ha ruoli critici nel controllo dell’azione e della cognizione, e tali ruoli sono svolti dai suoi neuroni sotto la guida dell’input glutammatergico, ossia la segnalazione mediata dal trasmettitore eccitatorio più rappresentato nelle sinapsi cerebrali.
L’inibizione degli inputs glutammatergici ai neuroni di proiezione e agli interneuroni dello striato da parte di recettori presinaptici accoppiati a proteine G (GPCR, da G protein-coupled receptor) serve per modulare la segnalazione in uscita dallo striato e comportamenti dell’animale, inclusa la nostra specie, dipendenti dall’attività dei nuclei della base telencefalica. Sebbene sia noto che una quota significativa di segnalazione mediata dal glutammato abbia origine nel talamo, la maggior parte degli studi elettrofisiologici che valuta la modulazione da parte dei GPCR non distingue tra effetti sulla trasmissione corticostriatale e talamostriatale, e spesso si assume che l’inibizione sinaptica sia mediata dall’attivazione dei recettori GPCR presenti sui terminali corticostriatali.
Johnson, Mateo e Lovinger hanno impiegato tecniche optogenetiche e strumenti farmacologici recentemente scoperti, per una dissezione e distinzione fra gli effetti di una preminente azione presinaptica GPCR, da recettori metabotropici del glutammato mGlu2, sulla trasmissione della via corticostriata, rispetto alla via talamostriata.
I risultati sono di notevole interesse e indicano una via di mediazione molecolare per effetti dello striato sulla cognizione e potenzialmente sui disturbi causati dalla patologia di questa formazione telencefalica.
(Johnson K. A., et al. Metabotropic glutamate receptor 2 inhibits thalamically-driven glutamate and dopamine release in the dorsal striatum. Neuropharmacology - Epub ahead of print doi:10.1016/j.neuropharm.2017.01.038, 2017).
La provenienza degli autori è la
seguente: Section on Synaptic Pharmacology, Laboratory for Integrative
Neuroscience, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, National
Institutes of Health, Rockville, MD (USA).
Per inquadrare questo studio in una cornice di neuroanatomia funzionale è necessario riferirsi ai nuclei della base encefalica più studiati e ai loro circuiti, indagati particolarmente per i disturbi del movimento.
I nuclei della base o gangli basali – come si è soliti designarli con una denominazione proveniente dall’embriologia ma anatomicamente impropria – sono un gruppo di formazioni grigie sottocorticali che includono il caudato ed il putamen (neostriato), lo striato ventrale, il segmento mediale e laterale del globo pallido, il nucleo subtalamico e, sebbene nell’uomo abbia sede nel mesencefalo, la sostanza nera, distinta in parte reticolata e parte compatta. Tali strutture sono organizzate topograficamente e sono specificamente collegate ad aree talamiche e corticali funzionalmente simili, mediante circuiti rientranti, ossia connessioni reciproche complete. Basandosi sul presunto ruolo funzionale dei loro siti di origine nella corteccia cerebrale, questi circuiti sono così denominati: 1) scheletromotorio, 2) oculomotorio, 3) associativo e 4) limbico. Tali circuiti cortico-basali-talamo-corticali funzionano in parallelo e, in base alle evidenze sperimentali, si ritiene che rimangano sostanzialmente separati.
Fra questi circuiti, la maggiore attenzione è stata attratta da quello scheletromotorio, in quanto implicato nella fisiopatologia di disturbi del movimento ad elevata incidenza, quali la malattia di Parkinson. Per gli altri si è supposta un’analogia funzionale, ma oggi si sente il bisogno di approfondire la ricerca sui ruoli, in particolare, dei circuiti associativo e limbico.
Con metodi optogenetici e strumenti farmacologici di nuova acquisizione, i ricercatori hanno rilevato che un agonista di mGlu2 e mGlu3 induce depressione a lungo termine (LTD) delle sinapsi su MSN provenienti sia dalla corteccia che dal talamo. Johnson e colleghi hanno poi stabilito che l’LTD talamostriatale è selettivamente bloccato da un modulatore allosterico selettivo negativo di mGlu2 e va incontro a reversione per l’applicazione di un antagonista dopo l’induzione di LTD.
La sperimentazione ha poi rivelato che l’attivazione di mGlu2/3 induce anche LTD della trasmissione talamostriatale negli interneuroni striatali colinergici (CIN), e che l’attivazione farmacologica di mGlu2 inibisce il rilascio della dopamina mediato da CIN evocato dalla stimolazione selettiva dell’input talamostriatale.
Sulla base dei risultati della sperimentazione, per il cui interessante dettaglio si rimanda alla lettura integrale del lavoro originale, si può concludere che l’attivazione dei recettori mGlu2 esercita effetti sulla fisiologia striatale che si estendono al di là della modulazione delle sinapsi corticostriate, ed ha la potenzialità di influenzare la cognizione e la patologia dovuta ad alterazioni dello striato, mediante l’inibizione del rilascio di glutammato e dopamina derivati dal talamo.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.